Độc Cô Hoàng Hậu kể về nhân vật nữ chính Độc Cô Già La từ một cô gái hiền lành đơn thuần làm thể nào trở thành một nữ nhân bên cạnh Hoàng Đế Tùy Văn Đế và giúp đỡ Tùy Văn Đế gây dựng sự nghiệp thành công. Độc Cô Già La là nữ thứ trong 3 tỷ muội tuyệt sắc khuynh thành của Độc Cô Tín. Đại tỷ là một người thông minh mẫu mực, từng làm Hoàng hậu dưới triều Bắc Chu nhưng qua đời vì khó sinh. Cũng chính điều này đã khiến cả gia đình Độc Cô bị gian thần hãm hại. Độc Cô Già La vì tham tiền tài đã cưới đi vị hôn phu của muội muội, sau đó trở thành quốc mẫu thời Đại Đường. Nhân lúc loạn lạc khắp nơi, Độc Cô Già La đã cùng Dương Kiên thống nhất đất nước, lập lên triều đại nhà Tùy.