Lần Kết Hôn Đầu Tiên kể về câu chuyện của Phùng Vũ Tễ, một cô gái đã rời bỏ quê hương để đi du học. Để báo thù cho người chị song sinh của mình, cô giả danh làm chị, thiếu phu nhân của nhà họ Thẩm, và quay trở lại nhà họ Thẩm. Tại đây, cô tiếp cận Thẩm Đàn Khiêm, con trai của một thương gia giàu có, và bắt đầu điều tra chân tướng vụ việc, từ đó phơi bày sự thật về một vụ án mạng bị che giấu từ lâu, buộc kẻ thù phải nhận quả báo.

Trong quá trình đó, từ mối quan hệ không tin tưởng lẫn nhau, họ dần trở nên cởi mở và giúp nhau chữa lành vết thương lòng. Cuối cùng, nhờ sự dũng cảm, khôn ngoan và sức mạnh của tình yêu, họ đã làm sáng tỏ sự thật của vụ án năm xưa. Đồng thời, với sự hợp tác của cả hai, việc kinh doanh thuốc phiện của nhà họ Thẩm và người Nhật bị triệt phá hoàn toàn, và thói quen hút thuốc phiện trong thành phố cũng dần bị xoá bỏ, thiết lập nên một phong cách sống mới khoa học và văn minh.